Durante la época prehispánica, la bahía donde se localiza Pisagua era habitada por los changos, un pueblo de recolectores nómades, y que habitó las costas del Pacífico entre Camaná, en el sur del Perú, y el río Choapa. Pisagua tuvo su origen en un asentamiento costero establecido por mestizos peruanos procedentes de Arica y otras localidades del Perú meridional, en las inmediaciones de la desembocadura de la quebrada de Tana o Camiña durante el siglo XVII. El historiador Francisco Risopatrón señala, en su Diccionario Geográfico de las Provincias de Tacna y Tarapacá, que el topónimo corresponde a una voz quechua que significa «lugar de escasa agua» (de Pisi, escaso; gua, agua).

La localidad de Pisagua formó parte del Virreinato del Perú, dependiendo de la intendencia de Arequipa, inicialmente como parte del partido o subdelegación de Tarapacá y, luego, del de Iquique-Pisagua. Con la independencia del Perú del dominio español en 1821, Pisagua formó parte del nuevo país. La localidad original fue destruida en su totalidad el 30 de marzo de 1828 producto de un fuerte terremoto. Los sobrevivientes decidieron trasladarse hacia el sur, cruzando la Punta Pisagua para asentarse al sur de la bahía, junto a la Punta Pichalo; el territorio antiguo ubicado junto a la quebrada pasó a conocerse como Pisagua Viejo.

Inicialmente, el pueblo dependió del Departamento de Arequipa, para luego formar parte del Departamento de Moquegua en 1857. Durante la primera mitad del siglo XIX, sus pobladores fueron atraídos por sus depósitos de guano, los que eran explotados con mano de obra china, también llamados culíes. Para entonces, Pisagua se había transformado en una importante localidad del sur de Perú. En 1867 ocurrió el levantamiento de Tarapacá. En 1868 fue destruida por el fuerte terremoto y tsunami del 13 de agosto, que arrasó con la población, del mismo modo que afectó al puerto de Arica.

La ciudad se reconstruyó rápidamente. En decreto del 20 de junio de 1870, el Gobierno del Perú declaró a Pisagua en un «puerto mayor», principalmente destinado para el embarque de nitrato y yodo al exterior. La industria del salitre había crecido en las décadas posteriores, reemplazando rápidamente al guano como principal industria de la región. El nitrato era explotado en las oficinas salitreras, ubicadas en la pampa interior, a unos 60 km de distancia. Con el fin de exportar el salitre, se comenzó la construcción del Ferrocarril Salitrero de Tarapacá hacia los principales puertos, incluyendo Pisagua.6 En 1878, Pisagua se convirtió en un distrito del nuevo Departamento de Tarapacá.